Hey guys，聚左旋乳酸（PLLA）、羟基磷灰石钙（CaHA）和聚己内酯（PCL）被归类为具有胶原蛋白刺激能力的合成半永久性填充剂。在巴西，它们被称为 胶原蛋白生物刺激剂 ，在市场上也被定位为透明质酸（HA）治疗的佐剂，透明质酸是最常用的真皮填充剂。
PLLA在数周至数月内代谢为二氧化碳和水，产生炎症反应，能够通过激活成纤维细胞刺激胶原蛋白的形成和沉积。因此，PLLA的作用不会在注射后立即观察到，因此立即的变化是由随后几天要重新吸收的水量引起的。目前，巴西市场上有三种PLLA：PLLA Sculptra®、PLLA Elleva®和聚-D-乳酸Aestfill®。
CaHA是人类牙齿和骨骼的成分。与PLLA类似，其影响持续约1-2年.由于其微球被吞噬和酶代谢缓慢，然后通过肾脏作为离子钙和磷酸盐完全降解和消除。在巴西，CaHA的商品名为Radiesse®和Rennova Diamond®。最近，透明质酸与透明质酸（HArmonyCA®）的结合提供了后者的增容作用和透明质酸对胶原的刺激。
此外，PCL通过载体凝胶羧甲基纤维素（CMC）促进立即纠正，羧甲基纤维素被重新吸收，并让位给PCL微球的作用，后者刺激新胶原的产生。在巴西，PCL的商业名称为Ellansé®。
暂时性和永久性填充剂（如透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、有机硅和聚丙烯酰胺凝胶）的并发症已被广泛研究，但缺乏关于胶原蛋白生物刺激剂并发症、其主要表现及其特征（包括超声模式）的数据。目前，使用高频皮肤科超声诊断临时和永久填充剂以及胶原蛋白生物刺激剂的并发症。这种无创、负担得起、高效的成像方法可以识别分析的产品类型、应用计划、血管栓塞、炎症或感染的存在以及迁移。这项研究生成了胶原蛋白生物刺激剂并发症的数据，包括产品的描述、其超声方面、实施的治疗类型和预后。
方法
研究分为两个阶段。首先，联系了巴西两个州（戈亚斯州和圣保罗州）的皮肤科超声专家和注射并发症参考文献。随后，这些专家被要求在2021年后从他们的临床数据库中招募患者，这些患者的临床病史和超声波诊断与胶原蛋白生物刺激剂的并发症相一致。参与研究的医生和患者都签署了知情同意书，并对通过WhatsApp或电话发送的特定电子问卷做出了回应。该研究方案得到了当地伦理委员会的批准（CAAE:68540623.7.0000.5.078），研究于2023年3月至9月进行。研究参与者包括18岁以上的患者，包括男性和女性。接受其他真皮填充剂或胶原蛋白生物刺激剂能量治疗的患者被排除在外，这增加了并发症的几率，那些拒绝回答问卷的任何部分或没有完成问卷的患者也被排除在之外。
如果患者告知的胶原蛋白生物刺激剂的商业名称不确定，则通过超声特征评估这些信息。如果超声波外观与患者提供的报告之间存在持续的疑问或不一致，则通过联系注射专业人员来验证信息。来自电子问卷的信息包括：胶原蛋白生物刺激剂的类型；商品名称（如有提及）；注射人员（医生或非医生）；并发症类型（结节、水肿、血管栓塞或感染）；注射部位；产品数量；超声外观；迁移；从注射到并发症的时间；治疗开始；和预后（完全、部分或无缓解）。随后，使用高于15 MHz的线性换能器进行高频超声检查。
各种胶原蛋白生物刺激剂的超声诊断基于已经描述的某些超声方面：对于CaHA，高凝沉积物（钙），根据其稀释度，具有不同程度的后部声影；对于PLLA，细微的高回声焦点区域；PCL是一种具有高回声病灶和彗星尾伪影的低回声基质。统计分析使用IBM SPSS 29v中的卡方检验考虑了变量比较之间的比例。软件，显著性定义为p<0.05。
结果
共发现55例胶原蛋白生物刺激剂并发症患者。在这些并发症中，49.1%由PLLA-Elleva®引起，23.6%由CaHa（HArmonyCA®、CaHa-Radiesse®和CaHa-Damimond®）引起，20.0%由PLLA-Sculptra®引起，7.3%由PCL（Ellansé®）引起；表1）。
表1
据医生介绍，近一半的并发症发生在注射后。最常见的临床表现是结节（89.1%；图1、2、3和4），其次是水肿和感染。面部是受影响最严重的区域（72.7%），50%的病例使用了一小瓶以上的胶原蛋白生物刺激剂。大多数并发症（60%）发生较晚（>1月，表1）。胶原生物刺激剂的各种物质和品牌与专业医生（p= 0.235），产品迁移（p= 0.663）或后期并发症（p= 0.359) 无关。CaHA与HA的相关性与水肿的发生有关（p<0.01）。超声评估显示，除一例植入SMAS的PLLA Sculptra®外，所有病例均应用于浅表皮下平面深度（图3）。患者接受了不同的治疗，包括注射生理盐水（45.5%）、透明质酸酶（25.5%）、稀释的病灶内皮质类固醇（23.6%）和微聚焦超声（10.9%），无论是否联合。
图1
总体而言，66%的患者接受了一次以上的治疗。只有5名患者（9.0%）获得完全缓解。一名接受CaHA治疗的患者出现自发消退；两名接受CaHA联合HA（HArmonyCa®）治疗的患者接受了病灶内皮质类固醇、抗生素和透明质酸酶治疗；两名接受PLLA Sculptra®治疗的患者接受蒸馏水和全身皮质类固醇治疗。其他患者几乎没有改善，尤其是那些患有PLLA-Elleva®并发症的患者（p<0.05）。
结论
胶原生物刺激剂的并发症比HA的并发症发生率低，并且没有研究专门针对这类注射剂的并发症。本研究中并发症发生率最高的胶原蛋白生物刺激剂是PLLA-Elleva®，这是一种新的聚左旋乳酸，很少有研究发表。医疗专业人员和非医疗从业者并发症的比较分析阐明了巴西注射剂市场的主要动态。然而，这项分析并不能提供关于这两类注射人员之间并发症发生率是否存在差异的结论性见解。
图2
然而，本研究中的所有干预措施都是在正确的皮下平面内进行的，除了一项涉及浅表肌肉筋膜系统（SMAS）的干预措施。尽管已知不正确的注射计划会导致并发症，胶原蛋白生物刺激剂的不良反应与本研究中的应用技术无关。在一系列1748例填充剂并发症中，结节更频繁地与PLLA-Sculptra®引起的并发症相关（36.1%），而CaHA（Radiesse®）与水肿相关的频率更高（40.0%；即使不存在HA）。在另一系列2813例填充剂和胶原蛋白生物刺激剂并发症中，其中288例来自CaHA（Radiesse®以HA为基础的产品，其主要并发症是水肿）。此外，巧合的是，混合填充剂中水肿更频繁，这将CaHA与HA联系在一起，这表明这种临床表现可能与HA的存在和胶原生物刺激剂的结节有关。
临床上，大多数胶原生物刺激剂结节（PLLA、CaHA和PCL）没有出现炎症迹象。其发展的确切机制尚未完全确定，但已经讨论了某些理论，包括过量的产品、缺乏按摩导致产品「滞留」在某个区域、正确的注射深度、颗粒大小、注射到肌肉中、未经训练的注射人员和在高流动位置注射的产品。此外，如先前关于PLLA Sculptra®的报道所述，这些产品的不正确稀释可能导致结节形成。
图3
另一个可能影响并发症的因素，尤其是与PLLA相关的并发症，是稀释（水合）时间。尽管PLLA稀释是在24和72h之间进行的，为了防止结节形成，最近的两项研究对PLLA Sculptra®进行了有效的即时重建。第一项体外研究比较了不同的稀释时间（0、2、24和72 h） PLLA Sculptra®的研究表明，其物理化学性质与利多卡因保持了几乎恒定的pH值、颗粒分布和稳定性。第二项研究评估了26名接受PLLA Scurptra®立即重建的女性，发现3.4%的参与者有结节，表明这一过程是安全的。然而，巴西市场上的新型PLLA仍然缺乏体外和体内研究的疗效和安全性数据。只有一项研究比较了在四名患者的每只手臂中注射的立即稀释的PLLA-Elleva®和PLLA-Sculptra®，表明PLLA-Ellva®在超声波上表现出更大的均匀性。
从组织病理学角度来看，关于胶原生物刺激剂引起的结节形成是否代表产品积聚或异物型肉芽肿的表现，仍存在争议。一些作者推测，胶原蛋白生物刺激剂诱导的结节的优势表明了产物的积累。这种积聚可以与肉芽肿区分开来，肉芽肿意味着宿主组织对少量产品的过度反应。这种效应意味着免疫起源取决于宿主的免疫状态或引起免疫动力学改变的事件。就预后而言，大多数结节在3个月至3年内自行消失。虽然肉芽肿的诊断依赖于组织病理学，但有一些与肉芽肿复发相关的声像图特征已被先前记录（最后添加参考文献）。定义不清的低回声组织、结节或假结节已被确定为肉芽肿反应的指示。相反，在任何异物反应发生之前，填充剂的积聚在注射时保持填充剂的初始超声模式。在这项研究中，受影响最严重的区域是面部，这是最常见的注射美容手术部位。一半的患者接受了一次以上的胶原蛋白生物刺激剂治疗（单次或连续治疗），但研究人员无法推断小瓶数量是否会影响并发症，因此前瞻性研究应进一步探讨这种关联。
图4
一般来说，胶原蛋白生物刺激剂的并发症往往是晚发的（60.0%发生在注射1个月后），治疗后，该系列中只有5例（9.0%）完全消退。透明质酸酶可能有助于两例与HA相关的CaHA病例，而在分离的胶原生物刺激剂和结节表现的病例中没有发生这种情况。
尽管对这些并发症进行了多种治疗，但治疗方案仍然具有挑战性。通常，通过透明质酸酶干预来解决涉及透明质酸的并发症。相反，胶原生物刺激剂注射引起的并发症没有明确的治疗方法。已经记录了多种治疗方式，包括盐水输注、5-氟尿嘧啶、稀释注射皮质类固醇、透明质酸酶和硫代硫酸钠（用于羟基磷灰石钙）。还报道了基于能量的设备，如强脉冲光和微聚焦超声。然而，对于这些并发症仍然没有特别有效的治疗方法。因此，这些干预措施往往不止一次，产生的结果并不普遍令人满意。在某些情况下，可以考虑预期治疗，而更严重的病例可能需要手术切除。
本研究有一定的局限性。首先，巴西只有两个州被包括在内。其次，对产品稀释和巴西市场对上述品牌的划分缺乏了解。除此之外，其他限制还包括：长期随访数据（横断面研究）、回忆偏差（患者未报告额外或多种治疗的可能性）以及由于最近在该国发布而未纳入聚D-L-乳酸（Aesthefill®）。然而，这些数据构成了关于这一主题的信息的第一个基础。总之，胶原蛋白生物刺激剂的并发症似乎与产品的关系更密切，而不是与应用技术的不足有关。最常见的部位是面部，临床表现为结节，在大多数情况下，治疗效果不佳。透明质酸酶仅在与HA相关的情况下有效。
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参考文献
1. Ianhez M, de Goés E Silva Freire G, Sigrist RMS, Colpas PT, de Faria IA, Parada MOAB, Miot HA. Complications of collagen biostimulators in Brazil: Description of products, treatments, and evolution of 55 cases. J Cosmet Dermatol. 2024 May 1. doi: 10.1111/jocd.16343. Epub ahead of print. PMID: 38693639.
