1925年，在周总理的力主下，原属于广州大元帅府的铁甲车队被扩建为一个两千余众的独立团，由叶挺将军出任团长，周士第将军出任参谋长兼一营长。该团在随后的北伐战争中大放异彩，一路连战连捷，打出了赫赫威名，并由此获得了「铁军」的荣誉称号。
周士第是海南人，自幼心系家国、向往军旅，24岁那年，他听闻孙先生在广州创立了专门培养民主革命战士的黄埔军校，于是立即赶去投奔，并顺利通过了招生考试，被录为第一期学员，与徐帅、陈赓、左权将军是同学。1924年底，周士第开始接受共产主义思想的洗礼，逐渐转变为一名红色志士，不久后他便主动申请加入共产党，自此开启了传奇的革命生涯。
1925年，周士第奉上级党委命令，先后参加了反击陈炯明、支援省港澳大罢工等革命活动，期间积累了丰富的斗争经验。当年年底，他被编入由中共领导的独立团，并率先出师北伐，打击盘踞在湖南南部的军阀势力。
1926年，他参与指挥了著名的汀泗桥、咸宁城战役，屡次以少胜多、重创敌人，当年10月，他又率部一马当先攻入武汉城，赢得「先登」的美誉，随后又受到北伐军司令部、国民党中央、中共中央的联名表彰。大革命失败后，周士第毅然脱离国民党阵营，带领麾下部队参加了著名的南昌起义和三河坝战役。但可惜的是，由于敌人的反扑实在过于猛烈，起义部队损失惨重，最终竟只剩八百人幸存，他们成了红色革命唯一的火种！
1927年下旬，周士第在征得朱老总同意后，主动离开部队前往香港向中共广东省委汇报起义部队的相关情况，并请求下一步指示。1928年初，周将军正要启程返回起义部队，结果却突然染上了重病，无奈之下，他只好暂时中止革命事业，转而跟着好友一起前往东南亚旅居、治病。
1929年，周士第恢复了健康，他随即返回国内，想要重回革命队伍，结果中共广东省委早已重新改组，原有的联络员或被撤销、或被调往他处，这导致周士第迟迟无法联系上党组织，只能被迫在外「漂泊」。一直到1933年，他才终于在蔡廷锴将军的帮助下，重新回归红色阵营。
抗战时期，他在八路军一二零师担任高参，曾协助贺老总指挥了一系列重大战役，狠狠打击了日伪军，取得了一连串胜果。解放战争时，他在华北军区第一兵团任职，参与过解放石家庄、太原的战斗，1949年中旬，他又被调到二野担任兵团司令，在刘帅、邓公的指挥下挥师西南，追歼国民党残军。1949年下旬，成都解放后，周将军出任该市首任市长，但他对于行政事务一窍不通，因此在处理一些市政问题时明显有些手忙脚乱、力不从心，于是乎在1950年初，他主动请辞市长，又重新回归部队工作，1955年，他被授予上将军衔，兼任军训部长。
周将军征战沙场数十载，受过四次重伤，身上残留着好几块弹片没法取出来，这严重影响了他的身体健康，至1959年，他终于支撑不住病倒了，无法再继续为国家建设做贡献，索性便主动申请退休，彻底告别政坛。1966年动荡爆发后，居心叵测者开始陷害周士第，污蔑他是「国民党的爪牙」、「革命的罪人」，周将军自然不肯承认这些莫须有的罪过，他坚决反击居心叵测者，维护自己作为一个革命者、共产党人的名誉。
1969年，周将军被强制迁出北京，转往广州定居，在此期间他始终保持着积极、乐观的态度，每天坚持读书、学习，用知识充盈内心世界，对抗负面情绪。1975年，在叶帅的帮助下，周士第终于重新被召回北京休息、疗养，动荡结束后，他转往西山定居，每天过着规律的生活，按照医生的叮嘱吃药、锻炼，平时很少做计划之外的事情。1979年，周将军突然病重离世，时年七十九岁。
周将军与妻子育有三个子女，其中长子周坚早年曾经在部队服役过一段时间，退役后被安排到某国资企业担任高管，而他的妻子正是萧华将军的女儿；次子比较低调，一直过着平淡、普通的生活，很少出现在公众视野；唯一的女儿是一位优秀的医生，后来嫁给了开国少将彭富九将军。
