1925年，在周總理的力主下，原屬於廣州大元帥府的鐵甲車隊被擴建為一個兩千余眾的獨立團，由葉挺將軍出任團長，周士第將軍出任參謀長兼一營長。該團在隨後的北伐戰爭中大放異彩，一路連戰連捷，打出了赫赫威名，並由此獲得了「鐵軍」的榮譽稱號。
周士第是海南人，自幼心系家國、向往軍教，24歲那年，他聽聞孫先生在廣州創立了專門培養民主革命戰士的黃埔軍校，於是立即趕去投奔，並順利透過了招生考試，被錄為第一期學員，與徐帥、陳賡、左權將軍是同學。1924年底，周士第開始接受共產主義思想的洗禮，逐漸轉變為一名紅色誌士，不久後他便主動申請加入共產黨，自此開啟了傳奇的革命生涯。
1925年，周士第奉上級黨委命令，先後參加了反擊陳炯明、支援省港澳大罷工等革命活動，期間積累了豐富的鬥爭經驗。當年年底，他被編入由中共領導的獨立團，並率先出師北伐，打擊盤踞在湖南南部的軍閥勢力。
1926年，他參與指揮了著名的汀泗橋、鹹寧城戰役，屢次以少勝多、重創敵人，當年10月，他又率部一馬當先攻入武漢城，贏得「先登」的美譽，隨後又受到北伐軍司令部、國民黨中央、中共中央的聯名表彰。大革命失敗後，周士第毅然脫離國民黨陣營，帶領麾下部隊參加了著名的南昌起義和三河壩戰役。但可惜的是，由於敵人的反撲實在過於猛烈，起義部隊損失慘重，最終竟只剩八百人幸存，他們成了紅色革命唯一的火種！
1927年下旬，周士第在征得朱老總同意後，主動離開部隊前往香港向中共廣東省委匯報起義部隊的相關情況，並請求下一步指示。1928年初，周將軍正要啟程返回起義部隊，結果卻突然染上了重病，無奈之下，他只好暫時中止革命事業，轉而跟著好友一起前往東南亞旅居、治病。
1929年，周士第恢復了健康，他隨即返回國內，想要重回革命隊伍，結果中共廣東省委早已重新改組，原有的聯絡員或被撤銷、或被調往他處，這導致周士第遲遲無法聯系上黨組織，只能被迫在外「漂泊」。一直到1933年，他才終於在蔡廷鍇將軍的幫助下，重新回歸紅色陣營。
抗戰時期，他在八路軍一二零師擔任高參，曾協助賀老總指揮了一系列重大戰役，狠狠打擊了日偽軍，取得了一連串勝果。解放戰爭時，他在華北軍區第一兵團任職，參與過解放石家莊、太原的戰鬥，1949年中旬，他又被調到二野擔任兵團司令，在劉帥、鄧公的指揮下揮師西南，追殲國民黨殘軍。1949年下旬，成都解放後，周將軍出任該市首任市長，但他對於行政事務一竅不通，因此在處理一些市政問題時明顯有些手忙腳亂、力不從心，於是乎在1950年初，他主動請辭市長，又重新回歸部隊工作，1955年，他被授予上將軍銜，兼任軍訓部長。
周將軍征戰沙場數十載，受過四次重傷，身上殘留著好幾塊彈片沒法取出來，這嚴重影響了他的身體健康，至1959年，他終於支撐不住病倒了，無法再繼續為國家建設做貢獻，索性便主動申請退休，徹底告別政壇。1966年動蕩爆發後，居心叵測者開始陷害周士第，汙蔑他是「國民黨的爪牙」、「革命的罪人」，周將軍自然不肯承認這些莫須有的罪過，他堅決反擊居心叵測者，維護自己作為一個革命者、共產黨人的名譽。
1969年，周將軍被強制遷出北京，轉往廣州定居，在此期間他始終保持著積極、樂觀的態度，每天堅持讀書、學習，用知識充盈內心世界，對抗負面情緒。1975年，在葉帥的幫助下，周士第終於重新被召回北京休息、療養，動蕩結束後，他轉往西山定居，每天過著規律的生活，按照醫生的叮囑吃藥、鍛煉，平時很少做計劃之外的事情。1979年，周將軍突然病重離世，時年七十九歲。
周將軍與妻子育有三個子女，其中長子周堅早年曾經在部隊服役過一段時間，退休後被安排到某國資企業擔任高管，而他的妻子正是蕭華將軍的女兒；次子比較低調，一直過著平淡、普通的生活，很少出現在公眾視野；唯一的女兒是一位優秀的醫生，後來嫁給了開國少將彭富九將軍。
