Hey guys，據報道，註射幾乎任何真皮填充劑後都有可能會出現遲發（晚期）炎癥反應（DIRs），如結節、肉芽腫和水腫，但在使用永久性填充劑時更為常見。DIRs可能在填充劑註射後數月至數年出現。其發病機制尚不清楚。填充材料酶降解後的連續復發、組織學上存在的巨細胞以及透過病竈內或全身類固醇實作的暫時緩解——都支持免疫系統在DIRs發病機制中的作用。DIRs會對患者造成嚴重的不適以及美學和功能影響。DIRs的治療具有挑戰性，有時需要多年重復全身皮質類固醇治療。
系統性甲氨蝶呤（MTX）是一種免疫調節劑，用於治療各種炎癥性皮膚病，如銀屑病和結節病。低劑量（即最多15 mg/周），短期口服MTX治療被認為是安全的。在初步報告中，MTX治療有利於治療由液體註射矽膠（LIS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、甲基丙烯酸羥乙酯和 聚己內酯填充劑 引起的慢性炎癥反應。
圖：PLLA的結節（配圖與本文無關）
作者報告了一系列真皮填充劑誘導的DIR患者，在其他治療失敗後，在不同的中心接受口服低劑量MTX治療，並總結了結果，為此類病例的MTX治療提供建議。
作者旨在評估低劑量MTX治療真皮填充劑治療頑固性DIRs的療效。
方法
研究設計
這項回顧性研究包括在作者的門診皮膚科或整形外科辦公室因美觀原因進行DIR至真皮填充劑註射的個體。由於研究人員記錄並披露了未辨識的資訊，該研究不受IRB的批準。該研究符合赫爾辛基宣言中涉及人類受試者的醫學研究倫理原則。填充劑註射在數據收集前14年進行。患者數據收集於2023年1月至10月。收集的封包括患者的性別和年齡、病史、藥物攝入、填充劑型別和註射的面部區域，以及MTX前嘗試的治療。
MTX治療和隨訪
記錄MTX劑量和持續時間以及MTX治療的結果。在MTX治療期間，每3至4周對患者進行一次評估。提供葉酸補充劑。預處理實驗室測試包括對有生育潛力的患者進行全血計數、鑒別、腎和肝功能測試、血脂、B型肝炎和C型肝炎血清學、HIV血清學、結核病測試和妊娠測試。在開始治療前進行酒精使用篩查。MTX治療期間的實驗室檢測監測遵循研究者所在國家的國家指南。在美國，低劑量MTX治療的實驗室監測指南包括在前3個月內每2-4周評估一次全血細胞計數、肌酸酐和肝功能測試，然後在接下來的3至6個月內，每8-12周，以及之後的每12周評估一次。在整個治療過程中監測MTX的不良反應。治療的持續時間取決於臨床反應。在顯示完全緩解（無殘余病變）持續至少2周的病例中，停止MTX。在出現部份緩解（改善）的病例中，額外提供一個月的MTX治療，如果沒有進一步改善，則停止治療。在MTX治療2個月後，沒有反應被確定為最小或沒有改善。
圖：PCL的結節（配圖與本文無關）
結果
填充劑型別和DIR特點
該系列包括13名女性，平均年齡52.6歲（範圍31-67歲），她們因美觀原因進行了真皮填充劑註射（表1；圖1-4)。在DIR發生之前，8名患者接受了透明質酸（HA；患者1-8）、4名LIS（患者9-12）和1名PMMA填充劑（患者13）的治療。2名患者（患者2、3）多年來連續註射了不同型別的填充劑，1名（患者4）在填充劑註射前2個月接受了mRNA-1273新冠疫苗接種。
表1
圖1：一名50歲女性（患者1），顯示（A）MTX治療前：右側提線木偶區域（箭頭）、下巴和左側木偶紋區出現紅斑、炎癥浸潤；（B）MTX療法後7個月：並行癥消退。MTX、甲氨蝶呤。
圖4：一名64歲的女性（患者10），在MTX治療前顯示（A）：嘴唇和口周區域的紅斑丘疹結節（箭頭），以及（B）MTX治療後6個月：並行癥解決。MTX、甲氨蝶呤。
從填充劑註射到DIR的滯後時間變化很大，從2個月到10年不等。6個DIR臨床表現為結節（圖2，,4），4個表示為浸潤（圖1），3個表現水腫（圖3）。7例DIR為臨床炎癥性（紅斑、摸起來溫熱、柔軟或疼痛），6例為非炎癥性（非紅斑、不柔軟、無痛）。在2例（患者2、3）中，在HA填充劑註射觸發DIR前幾年註射了非HA填充劑；在患者2中，填充劑沒有分層——在不同的相鄰部位註射，DIR發生在非HA填充劑註射部位（鼻唇溝）附近。患者2、8和9透過高頻超聲成像證實了DIR部位內的填充劑沈積（圖5）。
圖2：一名47歲女性（患者7），在MTX治療前顯示（A）：右皮膚上唇上的非炎癥結節（箭頭）和（B）MTX治療後5個月：並行癥解決。MTX、甲氨蝶呤。
圖3：一名46歲女性（患者8），顯示（A）MTX治療前：下眼瞼和下面部水腫，（B）MTX療法後6個月：並行癥消退。MTX、甲氨蝶呤。
圖5：來自一名55歲女性（患者2）右顴骨區域DIR的超聲影像。HA貯庫顯示為無回聲結節（箭頭）。DIR，遲發性炎癥反應；HA、透明質酸。
開始MTX前的治療
記錄病史。患者先前未透過DIR的其他治療。這些治療包括口服皮質類固醇（9名患者）、透明質酸酶（Hyal）註射（6名患者），口服抗生素（4名患者）和病竈內皮質類固醇（3名患者）。
甲氨蝶呤（MTX）治療
MTX的平均起始劑量為12.1 mg/周（範圍7.5-12.5 mg/周）。大多數患者開始於12.5 mg/周，並治療2至3個月（表）。劑量經常減少到10 在治療的第一個月表現出良好治療反應的病例中，在治療的第二個月開始時為mg/周。這種錐形可以增加耐受性並增強順應性。在10名患者（患者1、2、4、6-12）中觀察到對MTX治療的完全反應，在1名患者中觀察到部份反應（患者5），在2名患者中（患者3、13）觀察到治療失敗。在LIS註射後出現DIR的所有患者中觀察到完全反應。註射HA填充劑後出現DIR的6名患者（患者1、2、4、6-8）顯示完全反應，1名部份反應（患者5），1名無反應（患者3）。MTX治療後的平均隨訪時間為11.8個月（範圍為2-36個月）。在隨訪期間，沒有觀察到完全緩解的病例出現DIR復發。在有部份反應的患者（患者5）中，停用MTX後DIR沒有惡化。
MTX治療耐受性
患者沒有任何與MTX毒性風險增加相關的合並癥或風險因素（如飲酒）。此外，他們沒有服用任何可能增加MTX毒性的藥物。13名患者中有8名患者口服補充葉酸（FAS），以降低MTX毒性，包括與葉酸拮抗和/或缺乏有關的胃腸道和肝臟不良反應。FAS可降低低劑量MTX毒性但不會繞過MTX對二氫葉酸還原酶的抑制而影響療效。二氫葉酸酶是將葉酸還原為四氫葉酸所需的酶。13名 MTX治療耐受性良好，1名患者（患者9）出現輕微的暫時轉氨酶升高。一名未接受口服FAS的患者出現惡心（患者2）。
討論
延遲炎癥反應（DIR）特征
DIR可分為免疫介導的局部反應、全身反應和/或遠處反應。DIR發病的滯後時間和型別因填充劑材料而異。在一項使用永久性填充劑的面部豐盈術研究中，DIR發病前的滯後時間為1個月至10年（平均38個月）。對LIS的肉芽腫反應已顯示在註射後數年至數十年內發生。在28%由永久性填充劑誘導的DIR中，患者報告在牙科手術、額外註射填充劑或面部其他侵入性治療後出現並行癥。
面部和頸部填充劑註射不良反應的組織病理學分析顯示，87.1%的患者有異物肉芽腫，3%為炎癥性肉芽腫，3%是脂肪性肉芽腫。真皮填充劑異物反應顯示密集的淋巴組織細胞浸潤伴嗜酸性球，肉芽腫浸潤伴異物巨細胞。非免疫性肉芽腫，如無機物（如LIS）引起的異物肉芽腫，可透過病變中缺乏淋巴細胞來區分。典型免疫性肉芽腫的組織學表現為巨噬細胞/上皮樣核被淋巴細胞包圍，也可能發生相當大的纖維化。可觀察到多個空泡囊腫樣結構和「瑞士幹酪」外觀。
真皮填充劑引起的DIR的發病機制尚不清楚。可能的觸發因素包括局部或全身感染、全身藥物或疫苗接種、牙科手術或填充劑沈積物附近的其他侵入性治療。在作者介紹的其中一個病例中，新冠肺炎疫苗可能起到了一定作用。由活化的組織細胞和巨細胞引起的異物反應，最終導致慢性炎癥，可能起到重要作用。在填充劑誘導的結節的組織病理學中顯示了上皮樣巨噬細胞、組織細胞、淋巴細胞和巨細胞。在某些情況下，發現嗜中性球、嗜酸性球或漿細胞樣樹狀細胞。
表皮葡萄球菌是DIRs中發現最多的細菌，盡管其作用仍有爭議——它可能代表汙染、感染，或者僅僅是一種免疫觸發因素。Alijotas Reig等人提出，註射後數年出現靜止性肉芽腫的急性炎癥過程可能與細菌生物膜或包裹在細胞外基質中的微生物結構菌落的形成有關，這些微生物可以包圍異物，並可能導致低階別慢性感染，最終自發或損傷介導的再啟用。然而，生物膜形成或「低階別」感染的作用仍不確定，因為培養物並不總是服用或偶爾呈陰性，據報道，對病變內類固醇的反應與此相反。
有人提出了遲發型超敏反應。矽酮、HA化合物和丙烯醯胺可以作為佐劑，並可以影響免疫反應。佐劑透過模擬前進演化上保守的分子，例如細菌壁成分或未甲基化的CpG DNA殘基，並與Toll樣受體結合，進一步從輔助T細胞和肥大細胞釋放炎性細胞因子，從而增加先天免疫反應。
DIR治療
幾種療法，包括口服抗生素和口服或病竈內皮質類固醇，可以有效治療DIR。當DIR發炎和/或懷疑感染（膿腫形成）時，通常首先嘗試口服抗生素。在這種情況下，如果DIR對抗生素的反應不理想，可以嘗試使用病變內類固醇。在HA填充劑引發炎癥DIR的情況下，只有在口服抗生素失敗後，才能考慮使用酶，因為酶註射有感染傳播的風險。治療由真皮填充劑引發的遲發結節的管理演算法已經公布。然而，DIR可能對此類治療沒有反應，在考慮手術切除之前應探索替代治療方法。MTX治療在這種情況下是有益的。
MTX治療
作者報告了13例接受MTX治療的女性出現的一系列頑固性DIR。10名患者對MTX治療有完全反應，1名患者有部份反應，2名患者治療失敗。初步報告描述了對LIS（3例）、PMMA（1例）、甲基丙烯酸羥乙酯（1例）和聚己內酯（1例）的DIRs進行MTX治療。本系列中所有發生LIS觸發DIR的患者均顯示出對MTX治療的完全反應，並且在治療完成後沒有DIR復發。這一發現支持了Pérez-Ruiz等人和Broly等人報告的病例中LIS觸發的DIR對MTX的滿意反應。
然而，關於其他永久性填充劑型別（如PMMA）的數據不足。在考慮當前系列時，更多的數據支持MTX，而不是最低限度研究或可變有效的療法，如局部5-氟尿嘧啶、咪喹莫特和鈣調神經磷酸酶抑制劑、抗瘧藥物、別嘌醇、秋水仙堿，作為DIRs的二線治療。因此， 當口服抗生素、病竈內和口服類固醇以及透明質酸酶等既定療法失敗時，從業者應考慮MTX。
在本系列的3例DIR病例之前，連續註射了不同型別的填充劑，最後一種是HA型——其中2例中，HA填充劑沒有覆蓋在非HA填充劑上。在這些情況下， 非HA填充劑團塊可能在HA填充劑引發的免疫反應中起到佐劑的作用 ，從而導致DIR。 幾位作者質疑在同一區域連續註射不同填充劑會增加不良反應的風險。Bachmann等人沒有發現證據表明連續註射會增加不良事件的風險，尤其是在可生物降解填充劑的情況下。在對260例填充劑相關反應的綜述中，在同一地區或不同部位重復註射不同填充劑不會增加不良反應風險；然而，當它們出現時，它們更有可能變得慢性和更嚴重。
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參考文獻
1. Landau M, Silikovich F, Fida M, Cartier H, Kroumpouzos G. Oral Methotrexate Treatment of Delayed-Onset Inflammatory Reactions to Dermal Fillers. Aesthet Surg J Open Forum. 2024 Feb 20;6:ojae011. doi: 10.1093/asjof/ojae011. PMCID: PMC11060488.
