1966年，毛主席欽點廣州軍區政委陶鑄同誌出任中宣部長，兼任「文革小組」顧問，按理來說，這算是升遷，陶鑄應該高興才是，可他卻一反常態，公然拒絕赴任，他的妻子後來更是跑到中南海面見毛主席，請主席收回成命，改派其他同誌到中宣部工作。毛主席為此很是不解，於是便詢問陶鑄的妻子為什麽要「讓賢」，陶鑄的妻子稍加思索，回答道：陶鑄脾氣不好，性格太過剛直，不適合當中宣部長。
陶鑄同誌是黨內出了名的「直性子」，他向來是有話直說，從來不會藏著掖著。比如在1932年，毛主席派遣陶鑄到閩西建立紅軍部隊，以擴大人民武裝在福建的影響力。陶鑄倒是爽快接下了這個任務，不過他隨後又向毛主席提了一個要求，那便是支援給自己一批快槍，這樣自己能更快將隊伍拉起來。
不過當時中央紅軍的處境也很艱難，很多戰士用的還是大刀、長矛一類的冷兵器，因此林帥當即否決了陶鑄的要求，拒絕給他提供快槍。這下子可惹怒了陶鑄，他當即出言怒懟林帥，毛主席見狀連忙站出來打圓場，勸兩人偃旗息鼓，大家都是革命同誌，有什麽話不能好好說。可陶鑄此時正在氣頭上，他竟不分青紅皂白的又懟了毛主席兩句，搞得現場氣氛愈加尷尬。
好在其他同誌及時站出來轉移了話題，這才不至於讓矛盾愈演愈烈。事後陶鑄覺得自己確實不對，不該向毛主席發火，於是主動找到毛主席道歉，主席也沒有過多計較此事，也沒有追究陶鑄的責任。後來，林帥還是想辦法勻出了兩百多條快槍給陶鑄，陶鑄很快拿著這批軍火拉起了閩西紅軍，開啟了贛閩邊界地區紅色革命的新局面。
1942年，黨中央發起了一場整風運動，期間柯慶施同誌因為與國民黨有過接觸而被逮捕，有人信誓旦旦的表示柯慶施是國民黨「特務」。陶鑄聽聞此事後勃然大怒，他立即趕到政治部和負責柯慶施案的同誌大吵一架，他直言柯是一位堅定的革命戰士，才不是什麽特務，這一場徹頭徹尾的「冤假錯案」。後來，政治部重新核查了有關柯慶施的卷宗，確認他確實是清白的，於是便將他釋放。陶鑄這算是間接挽救了一條人命，堪稱功德無量！
1966年，毛主席有意陶鑄到中組部「挑大梁」，陶鑄思前想後，還是謝絕了主席的好意，一再拒絕赴任。但主席還是堅持己見，一再派人給他做思想工作，他最終被勸服，便硬著頭皮接下了此番大任。當年中旬，他又兼任政治局常委，由此一躍成為正國級高幹，政治地位遠超葉帥、徐帥等一眾開國元帥。
1967年，江青、張春橋等人炮製了一場針對少奇同誌和鄧公的政治風暴，期間江青一再拉攏陶鑄，希望陶鑄和自己站在一邊，向少奇同誌和鄧公「開炮」。但陶鑄的態度很堅決，他直言自己不想也不會幹落井下石的事情，縱使劉、鄧兩人有千般錯誤，也應該在黨代會或政治局會議上提出來，不應該在背後搞「小動作」。
陶鑄的這一舉動得罪了江青，江青隨後便將陶鑄也打成「右派分子」，開始鼓動居心叵測者大肆批評、攻擊陶鑄。陶鑄連忙為自己辯解，結果卻還是被「打倒」，從1967年中旬開始，他被關入秦城監獄，過起了囚徒般的生活。
1969年，陶鑄被「疏散」到安徽合肥居住，此時他的身體狀況已經非常差了，他一直頭昏眼花，意識模糊不清，腹部時常傳來劇痛，似乎是內臟發生了病變。看守人員隨即叫來醫生為陶鑄做檢查，醫生在經過一系列分析之後，認定他患上了癌癥，而且已經是晚期，恐怕時日無多。
看守人員不敢怠慢，馬上將此事匯報給黨中央，毛主席聞訊後立即下達指示，要求合肥市委安排醫療專家給陶鑄做手術，盡量延緩他的病情，延長他的生命。手術倒是很成功，術後僅一個月時間，陶鑄的精神狀態便趨於好轉，腹部的不適感也慢慢消失。
就在大家以為他身體無恙的時候，陶鑄同誌卻在當年10月再度病倒，這一次病情來勢兇猛，醫生還沒來得及采取醫療手段，他便因病去世。時間來到1978年，黨中央下達檔為陶鑄平反，恢復了他的所有名譽，並肯定了他對革命所做的貢獻。
