Hey guys，聚左旋乳酸（PLLA）、羥基磷灰石鈣（CaHA）和聚己內酯（PCL）被歸類為具有膠原蛋白刺激能力的合成半永久性填充劑。在巴西，它們被稱為 膠原蛋白生物刺激劑 ，在市場上也被定位為透明質酸（HA）治療的佐劑，透明質酸是最常用的真皮填充劑。
PLLA在數周至數月內代謝為二氧化碳和水，產生炎癥反應，能夠透過啟用成纖維細胞刺激膠原蛋白的形成和沈積。因此，PLLA的作用不會在註射後立即觀察到，因此立即的變化是由隨後幾天要重新吸收的水量引起的。目前，巴西市場上有三種PLLA：PLLA Sculptra®、PLLA Elleva®和聚-D-乳酸Aestfill®。
CaHA是人類牙齒和骨骼的成分。與PLLA類似，其影響持續約1-2年.由於其微球被吞噬和酶代謝緩慢，然後透過腎臟作為離子鈣和磷酸鹽完全降解和消除。在巴西，CaHA的商品名為Radiesse®和Rennova Diamond®。最近，透明質酸與透明質酸（HArmonyCA®）的結合提供了後者的增容作用和透明質酸對膠原的刺激。
此外，PCL透過載體凝膠羧甲基纖維素（CMC）促進立即糾正，羧甲基纖維素被重新吸收，並讓位給PCL微球的作用，後者刺激新膠原的產生。在巴西，PCL的商業名稱為Ellansé®。
暫時性和永久性填充劑（如透明質酸、聚甲基丙烯酸甲酯、有機矽和聚丙烯醯胺凝膠）的並行癥已被廣泛研究，但缺乏關於膠原蛋白生物刺激劑並行癥、其主要表現及其特征（包括超聲模式）的數據。目前，使用高頻皮膚科超聲診斷臨時和永久填充劑以及膠原蛋白生物刺激劑的並行癥。這種無創、負擔得起、高效的成像方法可以辨識分析的產品型別、套用計劃、血管栓塞、炎癥或感染的存在以及遷移。這項研究生成了膠原蛋白生物刺激劑並行癥的數據，包括產品的描述、其超聲方面、實施的治療型別和預後。
方法
研究分為兩個階段。首先，聯系了巴西兩個州（戈亞斯州和聖保羅州）的皮膚科超聲專家和註射並行癥參考文獻。隨後，這些專家被要求在2021年後從他們的臨床資料庫中招募患者，這些患者的臨床病史和超音波診斷與膠原蛋白生物刺激劑的並行癥相一致。參與研究的醫生和患者都簽署了知情同意書，並對透過WhatsApp或電話發送的特定電子問卷做出了回應。該研究方案得到了當地倫理委員會的批準（CAAE:68540623.7.0000.5.078），研究於2023年3月至9月進行。研究參與者包括18歲以上的患者，包括男性和女性。接受其他真皮填充劑或膠原蛋白生物刺激劑能量治療的患者被排除在外，這增加了並行癥的機率，那些拒絕回答問卷的任何部份或沒有完成問卷的患者也被排除在之外。
如果患者告知的膠原蛋白生物刺激劑的商業名稱不確定，則透過超聲特征評估這些資訊。如果超音波外觀與患者提供的報告之間存在持續的疑問或不一致，則透過聯系註射專業人員來驗證資訊。來自電子問卷的資訊包括：膠原蛋白生物刺激劑的型別；商品名稱（如有提及）；註射人員（醫生或非醫生）；並行癥型別（結節、水腫、血管栓塞或感染）；註射部位；產品數量；超聲外觀；遷移；從註射到並行癥的時間；治療開始；和預後（完全、部份或無緩解）。隨後，使用高於15 MHz的線性換能器進行高頻超聲檢查。
各種膠原蛋白生物刺激劑的超聲診斷基於已經描述的某些超聲方面：對於CaHA，高凝沈積物（鈣），根據其稀釋度，具有不同程度的後部聲影；對於PLLA，細微的高回聲焦點區域；PCL是一種具有高回聲病竈和彗星尾偽影的低回聲基質。統計分析使用IBM SPSS 29v中的卡方檢驗考慮了變量比較之間的比例。軟體，顯著性定義為p<0.05。
結果
共發現55例膠原蛋白生物刺激劑並行癥患者。在這些並行癥中，49.1%由PLLA-Elleva®引起，23.6%由CaHa（HArmonyCA®、CaHa-Radiesse®和CaHa-Damimond®）引起，20.0%由PLLA-Sculptra®引起，7.3%由PCL（Ellansé®）引起；表1）。
表1
據醫生介紹，近一半的並行癥發生在註射後。最常見的臨床表現是結節（89.1%；圖1、2、3和4），其次是水腫和感染。面部是受影響最嚴重的區域（72.7%），50%的病例使用了一小瓶以上的膠原蛋白生物刺激劑。大多數並行癥（60%）發生較晚（>1月，表1）。膠原生物刺激劑的各種物質和品牌與專業醫生（p= 0.235），產品遷移（p= 0.663）或後期並行癥（p= 0.359) 無關。CaHA與HA的相關性與水腫的發生有關（p<0.01）。超聲評估顯示，除一例植入SMAS的PLLA Sculptra®外，所有病例均套用於淺表皮下平面深度（圖3）。患者接受了不同的治療，包括註射生理鹽水（45.5%）、透明質酸酶（25.5%）、稀釋的病竈內皮質類固醇（23.6%）和微聚焦超聲（10.9%），無論是否聯合。
圖1
總體而言，66%的患者接受了一次以上的治療。只有5名患者（9.0%）獲得完全緩解。一名接受CaHA治療的患者出現自發消退；兩名接受CaHA聯合HA（HArmonyCa®）治療的患者接受了病竈內皮質類固醇、抗生素和透明質酸酶治療；兩名接受PLLA Sculptra®治療的患者接受蒸餾水和全身皮質類固醇治療。其他患者幾乎沒有改善，尤其是那些患有PLLA-Elleva®並行癥的患者（p<0.05）。
結論
膠原生物刺激劑的並行癥比HA的並行癥發生率低，並且沒有研究專門針對這類註射劑的並行癥。本研究中並行癥發生率最高的膠原蛋白生物刺激劑是PLLA-Elleva®，這是一種新的聚左旋乳酸，很少有研究發表。醫療專業人員和非醫療從業者並行癥的比較分析闡明了巴西註射劑市場的主要動態。然而，這項分析並不能提供關於這兩類註射人員之間並行癥發生率是否存在差異的結論性見解。
圖2
然而，本研究中的所有幹預措施都是在正確的皮下平面內進行的，除了一項涉及淺表肌肉筋膜系統（SMAS）的幹預措施。盡管已知不正確的註射計劃會導致並行癥，膠原蛋白生物刺激劑的不良反應與本研究中的套用技術無關。在一系列1748例填充劑並行癥中，結節更頻繁地與PLLA-Sculptra®引起的並行癥相關（36.1%），而CaHA（Radiesse®）與水腫相關的頻率更高（40.0%；即使不存在HA）。在另一系列2813例填充劑和膠原蛋白生物刺激劑並行癥中，其中288例來自CaHA（Radiesse®以HA為基礎的產品，其主要並行癥是水腫）。此外，巧合的是，混合填充劑中水腫更頻繁，這將CaHA與HA聯系在一起，這表明這種臨床表現可能與HA的存在和膠原生物刺激劑的結節有關。
臨床上，大多數膠原生物刺激劑結節（PLLA、CaHA和PCL）沒有出現炎癥跡象。其發展的確切機制尚未完全確定，但已經討論了某些理論，包括過量的產品、缺乏按摩導致產品「滯留」在某個區域、正確的註射深度、顆粒大小、註射到肌肉中、未經訓練的註射人員和在高流動位置註射的產品。此外，如先前關於PLLA Sculptra®的報道所述，這些產品的不正確稀釋可能導致結節形成。
圖3
另一個可能影響並行癥的因素，尤其是與PLLA相關的並行癥，是稀釋（水合）時間。盡管PLLA稀釋是在24和72h之間進行的，為了防止結節形成，最近的兩項研究對PLLA Sculptra®進行了有效的即時重建。第一項體外研究比較了不同的稀釋時間（0、2、24和72 h） PLLA Sculptra®的研究表明，其物理化學性質與利多卡因保持了幾乎恒定的pH值、顆粒分布和穩定性。第二項研究評估了26名接受PLLA Scurptra®立即重建的女性，發現3.4%的參與者有結節，表明這一過程是安全的。然而，巴西市場上的新型PLLA仍然缺乏體外和體內研究的療效和安全性數據。只有一項研究比較了在四名患者的每只手臂中註射的立即稀釋的PLLA-Elleva®和PLLA-Sculptra®，表明PLLA-Ellva®在超音波上表現出更大的均勻性。
從組織病理學角度來看，關於膠原生物刺激劑引起的結節形成是否代表產品積聚或異物型肉芽腫的表現，仍存在爭議。一些作者推測，膠原蛋白生物刺激劑誘導的結節的優勢表明了產物的積累。這種積聚可以與肉芽腫區分開來，肉芽腫意味著宿主組織對少量產品的過度反應。這種效應意味著免疫起源取決於宿主的免疫狀態或引起免疫動力學改變的事件。就預後而言，大多數結節在3個月至3年內自行消失。雖然肉芽腫的診斷依賴於組織病理學，但有一些與肉芽腫復發相關的聲像圖特征已被先前記錄（最後添加參考文獻）。定義不清的低回聲組織、結節或假結節已被確定為肉芽腫反應的指示。相反，在任何異物反應發生之前，填充劑的積聚在註射時保持填充劑的初始超聲模式。在這項研究中，受影響最嚴重的區域是面部，這是最常見的註射美容手術部位。一半的患者接受了一次以上的膠原蛋白生物刺激劑治療（單次或連續治療），但研究人員無法推斷小瓶數量是否會影響並行癥，因此前瞻性研究應進一步探討這種關聯。
圖4
一般來說，膠原蛋白生物刺激劑的並行癥往往是晚發的（60.0%發生在註射1個月後），治療後，該系列中只有5例（9.0%）完全消退。透明質酸酶可能有助於兩例與HA相關的CaHA病例，而在分離的膠原生物刺激劑和結節表現的病例中沒有發生這種情況。
盡管對這些並行癥進行了多種治療，但治療方案仍然具有挑戰性。通常，透過透明質酸酶幹預來解決涉及透明質酸的並行癥。相反，膠原生物刺激劑註射引起的並行癥沒有明確的治療方法。已經記錄了多種治療方式，包括鹽水輸註、5-氟尿嘧啶、稀釋註射皮質類固醇、透明質酸酶和硫代硫酸鈉（用於羥基磷灰石鈣）。還報道了基於能量的裝置，如強脈沖光和微聚焦超聲。然而，對於這些並行癥仍然沒有特別有效的治療方法。因此，這些幹預措施往往不止一次，產生的結果並不普遍令人滿意。在某些情況下，可以考慮預期治療，而更嚴重的病例可能需要手術切除。
本研究有一定的局限性。首先，巴西只有兩個州被包括在內。其次，對產品稀釋和巴西市場對上述品牌的劃分缺乏了解。除此之外，其他限制還包括：長期隨訪數據（橫斷面研究）、回憶偏差（患者未報告額外或多種治療的可能性）以及由於最近在該國釋出而未納入聚D-L-乳酸（Aesthefill®）。然而，這些數據構成了關於這一主題的資訊的第一個基礎。總之，膠原蛋白生物刺激劑的並行癥似乎與產品的關系更密切，而不是與套用技術的不足有關。最常見的部位是面部，臨床表現為結節，在大多數情況下，治療效果不佳。透明質酸酶僅在與HA相關的情況下有效。
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參考文獻
1. Ianhez M, de Goés E Silva Freire G, Sigrist RMS, Colpas PT, de Faria IA, Parada MOAB, Miot HA. Complications of collagen biostimulators in Brazil: Description of products, treatments, and evolution of 55 cases. J Cosmet Dermatol. 2024 May 1. doi: 10.1111/jocd.16343. Epub ahead of print. PMID: 38693639.
