公元1644年，李自成率軍北伐，攻陷大同、宣撫、居庸關，最後攻克北京。崇禎帝朱由檢在煤山自縊。至此，大明王朝宣告滅亡，史稱甲申國難。
但僅僅過了48天，吳三桂引領清兵入關，在一片石戰役中迅速摧毀了大順政權。李自成逃亡西漢，清軍攻入北京，從此開始對中國的統治。
在崇禎帝自縊後，明朝宗室及文武大臣大多逃亡南方。此時淮河以南名義上仍屬明朝，南京同時成為明朝在南方的政治中心。同年，鳳陽總督馬士英等人擁立明神宗朱翊鈞之孫朱由崧繼承皇帝，是為弘光帝，建立弘光政權，國號依舊為「明」，史稱南明。
在如此風雨飄搖之中，得繼大統的弘光帝卻整日沈湎於酒色之中，而掌握朝廷實權的馬士英、阮大鋮等人也是醉生夢死，導致剛剛重新建立起來的南明朝廷更加腐敗。
公元1644年11月16日，張獻忠率領農民軍攻克四川大部地區，在成都稱帝，建立大西政權。
公元1645年，多爾袞派遣豫親王多鐸率軍南征。而此時，南明內部卻發生了激烈的黨爭。駐守武昌的左良玉以「清君側」為名討伐馬士英，順長江東下，爭奪南明政權。馬士英也急調江北四鎮迎擊左良玉，以致面對清軍的江淮防線陷入空虛。
公元1645年4月，清軍先後攻陷歸德、潁州、太和、泗州、徐州等地，而後圍攻江北重鎮揚州。揚州督師史可法率城中百姓抵禦清兵，損失慘重。到了此時，明朝鎮將們各個擁兵自重，意圖觀望而不救援，最終導致揚州淪陷，史可法被俘後自縊而死。
清軍占領揚州以後，多鐸以不聽招降為由，下令屠城，大屠殺在揚州延續了10天，遇難百姓共計80萬人，史稱「揚州十日」。
公元1645年5月，清軍攻入南京，魏國公徐文爵、保國公朱國弼、靈璧侯湯國祚、定遠侯鄧文郁，及尚書錢謙益、大臣趙之龍、大學士王鐸、都禦史唐世濟等人剃發降清。在位僅一年的弘光帝在蕪湖被生擒（次年被送往北京處死），弘光政權覆滅。
從此南明四分五裂，再無統一的核心領導機構。
就在弘光帝被俘這一年，唐王朱聿鍵在鄭鴻逵、鄭芝龍、黃道周等人擁立下，於福州稱帝，改年號為「隆武」，建立隆武政權。
隆武帝是南明第二任君主，他在位期間勵精圖治，任用金聲、楊廷麟、何騰蛟等人抗擊清軍南下，同時收編李自成的農民軍余部，並多次出兵北伐，還曾收復了安徽旌德、寧國等失地。但因為他的實力主要還是依靠鄭芝龍、鄭成功父子的軍隊，而鄭芝龍擁兵自保，無心抗清，導致北伐最終失敗。
隆武帝稱帝40天後，弘光政權敕封的魯王朱以海也在紹興開始「監國」，建立魯王政權。隆武帝跟魯王朱以海政權為了爭奪正統竟然開始互相攻伐。
公元1646年，清軍攻占浙江，魯王朱以海逃亡舟山群島。之後，清軍又兵分兩路，由仙霞關、分水關進逼福建，如入無人之境。隆武帝攜帶數千士兵禦駕親征。而南明重臣鄭芝龍不顧兒子鄭成功的苦諫，執意北上投降清軍，致使門戶大開。
清軍攻陷福建，隆武帝在逃往江西時被俘，絕食殉國，隆武政權滅亡。
鄭誌龍降清後，鄭成功與其父決裂，遠走金門，開始在沿海各地招兵買馬，收編鄭芝龍舊部在東南沿海抗清，成為南明後期主要軍事力量之一。
隆武帝被害後，隆武帝之弟朱聿鐭逃到廣州，被大學士蘇觀生及廣東布政使顧元鏡等在廣州擁立為帝，年號紹武，建立邵武政權。
而同時，明神宗朱翊軍之孫、桂王朱由榔在廣東肇慶被擁立為帝，是為永歷帝，建立永歷政權。南明再次出現帝並立的局面，為了爭奪正統，互相攻伐。
正在兩帝互相廝殺之際，清軍在李成棟的指揮下，喬裝打扮成商人，偷襲攻克廣州城，在位僅40天的邵武帝及首輔蘇觀生自殺殉國，邵武政權滅亡。永歷帝在清軍進逼下由肇慶逃往廣西，導致永歷朝廷在廣東人心大失。
公元1646年11月，大西政權將領劉進忠叛變，勾結清軍，帶領清軍進入川北襲擊大西農民軍，張獻忠也在與清軍作戰中戰死，余部孫可望、李定國率領大西軍轉入雲貴地區繼續抗清。
公元1647年，魯王朱以海向各路大軍表明「王業不偏安」的決心，並開始著手收復失地，短短半年內，相繼收復福建多個府縣，清朝在福建的統治陷入崩潰的邊緣。
同時，大順軍余部打著反清復明的口號出現在抗清鬥爭最前線，聯合南明軍在湖南接連取得勝利，幾乎收復了湖南全境。
可是就在明朝復興形勢一片大好之際，魯王政權又不可避免的開始內訌，鄭彩（鄭芝龍之子）想架空魯王朱以海，繼而使自己取得控制大權，為了達到目的，鄭彩排斥異己，殘害忠臣，使這一支軍隊戰鬥力大減，導致先前攻取的福建等州縣又被清軍奪去。
公元1648年，廣東、四川等地的抗清武裝開始主動攻伐，一時間，永歷政權名義上控制的區域擴大到了廣東、雲南、貴州、陜西等九省，使反清復明的聲勢一時大漲。
但就在復興有望之際，永歷政權內部同樣也是開始了導致明朝滅亡的派系爭鬥。各個政治勢力互相攻訐，農民軍也備受排擠打擊，不能團結對敵，使清軍有了喘息之機。
公元1650年，東南沿海的張煌言、鄭成功等人的抗清軍隊也乘機發動攻勢，接連取得磁竈大捷、錢山大捷、海澄大捷等一連串勝利。
公元1651年，清朝總督陳錦率兵攻陷舟山群島，魯王朱以海逃亡廈門投奔鄭成功，不久後病死在金門。
同年，大西余部孫可望和李定國為了實作聯明抗清的願望，歸順南明政權。自此，大西軍以明朝的身份走在了第一線。
公元1652年，清廷任命孔有德進攻貴州，吳三桂進攻川南，兩路夾擊，以實作圍剿明軍的目的。李定國率8萬人東出廣西，下桂林，取得靖州大捷、桂林大捷，擊斃孔有德，然後又北上湖南，取得衡陽大捷，陣斬清朝郡王尼堪，李定國斬殺清軍兩王、光復相桂，天下震動。
同時，劉文秀率北路軍出擊四川，東南沿海的鄭成功抗清軍隊也發動攻勢，南明出現了第二次抗清鬥爭的高潮。
但孫可望妒嫉李定國取得桂林橫州大捷，逼走李定國，破壞了抗清大好形勢。
公元1654年，孫可望密謀篡位，引發南明內訌。永歷帝為了保住帝位，派使臣前往廣西想召回李定國護駕，可惜事情敗露，吳貞毓等17名大臣被處死，史稱十八先生之獄。
公元1656年，李定國進入安龍，迎接永歷帝到雲南昆明。同年，孫可望以清君策為名，率十萬大軍進攻雲南。李定國、劉文秀率領3萬人在交水河畔與孫可望交戰，孫可望部下臨陣倒戈，十萬大軍瞬間瓦解，僅剩50余人隨即逃走，走投無路的孫克望投降清軍，導致南明的軍事情報虛實盡數被清軍掌握。
公元1658年，清軍主力分三路進攻貴州，貴州淪陷。
公元1659年，平西將軍吳三桂率清軍攻入雲南昆明，在滇西磨盤山與李定國軍隊展開激戰。此戰使南明軍耗盡了最後的精銳兵力。永歷帝在李定國的保護下由昆明撤到永昌，又由永昌逃到緬甸境內，被緬甸王莽達收留。
恰好此時緬甸又發生宮廷政變，莽達被處死，永歷帝則被緬甸扣留。
同年，鄭成功再次率領大軍北伐，會同張煌言部隊順利進入長江，接連攻克鎮江、瓜州，包圍南京。鄭軍在久攻不破的情況下，意外遭到清軍突襲，致使鄭軍大敗。
公元1660年，李定國率明軍決定從緬甸搶出永歷帝，在緬北與緬軍大戰，明軍大獲全勝，但未救出永歷帝。
公元1661年，鄭成功留下兒子鄭經防守廈門、金門，為奪取台灣打造新根據地，親率2.5萬名將士從金門出發，越過台灣海峽進軍台灣，在台江海域與荷蘭軍艦展開海戰，擊沈一艘荷蘭軍艦，並奪取船只數艘，同時在北線尾地區擊敗荷蘭陸軍，圍困敵軍8個月之久，荷蘭侵略者們見援兵無望，在孤城難守的情況下投降，率領殘敵500人狼狽結束台灣。至此，荷蘭侵略者在台灣38年的殖民統治宣告結束。
公元1662年，吳三桂率清軍攻入緬甸，緬王迫於壓力，將永歷帝及其家屬送交給清軍帶回昆明。
永歷帝朱由榔在昆明被清軍用弓弦勒死，終年40歲。李定國得知永歷帝被吳三桂絞死後，悲憤而死。
自此，存在18年的南明滅亡。
完
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